H νόσος Crohn είναι μια κοκκιωματώδης, διατοιχωματική φλεγμονώδης προσβολή του γαστρεντερικού σωλήνα αγνώστου αιτιολογίας. Μαζί με την ελκώδη κολίτιδα αποτελούν τις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου.

Αν και η πρώτη αναφορά της νόσου έγινε από τον Morgani το 1761 και ανάλογες αναφορές συνέβησαν κατά τη διάρκεια του 19^ου κα του 20^ου αιώνα, η κλασσική κλινική και παθολογοανατομική περιγραφή της νόσου έγινε από τους Crohn, Ginzburg και Oppenheimer στο νοσοκομείο Mount Sinai της Νέας Υόρκης.

Αν και οι συχνότερες θέσεις προσβολής από τη νόσο είναι το λεπτό και το παχύ έντερο, η στοματική κοιλότητα, ο οισοφάγος και ο στόμαχος με το δωδεκαδάκτυλο προσβάλλονται, επίσης, με συχνότητες 6-9%, 1% και 1-5%, αντίστοιχα. Η συχνότητα προσβολής των δύο φύλων είναι ίδια.

Τα κύρια χαρακτηριστικά της νόσου Crohn συνοψίζονται στον Πίνακα.

Αιτιοπαθογένεια

Συνδυασμός γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων φαίνεται να παίζει το βασικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεια της νόσου Crohn.

Λοιμώδεις παράγοντες: Δύο μυκοβακτηρίδια (της φυματίωσης και της παραφυματίωσης) έχουν θεωρηθεί ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες, λόγω της κοκκιωματώδους προσβολής που μπορούν να προκαλέσουν στο έντερο. Έχει μάλιστα ανευρεθεί DNA των παραπάνω μικροβίων σε ιστούς που έχουν τη νόσο με τη βοήθεια μοριακών τεχνικών ανίχνευσης, όπως της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης. Επιμένουσα λοίμωξη με τον ιό της ιλαράς και η εντερική λοίμωξη από τη Yersinia enterocolitica έχουν επίσης ενοχοποιηθεί ως αιτιολογική παράγοντες της νόσου.

Διαιτητικοί παράγοντες: Τέτοιοι παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί λόγω της παρουσίας αντισωμάτων έναντι αρκετών τροφικών αντιγόνων, όπως του γάλακτος και της μαγιάς. Αυτό όμως το φαινόμενο μπορεί απλά να οφείλεται στην αυξημένη διαπερατότητα του προσβεβλημένου εντερικού βλεννογόνου σε αυτά τα αντιγόνα.

Κάπνισμα: Αποδεδειγμένα καπνιστές με νόσο Crohn έχουν υψηλότερες πιθανότητες κλινικής και ενδοσκοπικής υποτροπής της νόσου, κάτι που δεν παρατηρείται , όμως στην ελκώδη κολίτιδα.

Γενετικοί παράγοντες: Ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου Crohn σε αδέρφια ασθενών είναι 30 φορές μεγαλύτερος από ότι σε αδέρφια υγιών ατόμων που δεν έχουν τη νόσο. Μεταξύ άλλων έχουν βρεθεί ασθενείς συσχετίσεις με το σύστημα αντιγόνων των λευκοκυττάρων γνωστό ως HLA (Ηuman Leukocyte Antigen). Aνοσολογικά ελλείμματα, όπως στο σύστημα του συμπληρώματος και η αυξημένη κυτταροτοξικότητα από ανοσοκύτταρα του οργανισμού εναντίον του ίδιου του εντερικού βλεννογόνου φαίνεται, επίσης να παίζουν κάποιο ρόλο.

Ωστόσο η πιο σημαντική συνεισφορά της σύγχρονης μοριακής βιολογίας στην κατανόηση της αιτιοπαθογένειας της νόσου είναι η ταυτοποίηση του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση της ενδοκυττάριας πρωτεΐνης CARD/NOD2, μεταλλάξεις του οποίου έχουν αιτιολογική σχέση με τη νόσο Crohn.

Ανοσολογικοί παράγοντες: Το εντερικό επιθήλιο των ασθενών με νόσο Crohn χαρακτηρίζεται από σχετική αδυναμία στο να αποκλείει την ενεργοποίηση της ανοσολογικής φλεγμονώδους απάντησης έναντι των ενδομυϊκών βακτηρίων και των διαιτητικών αντιγόνων. Η παρουσία της τοπικής αυτής ανοσολογικής απορύθμισης ενισχύεται και από το ότι η σιτική κατανoμή της τάξης ΙΙ των αντιγόνων μείζονος ιστοσυμβατότητας (που έχουν σημαντικό ρόλο στην αντιγονοπαρουσίαση) μοιάζει σημαντικά με την ανατομική κατανομή της προσβολής της νόσου. Τα επιθηλιακά κύτταρα του προσβεβλημένου από τη νόσο εντερικού βλεννογόνου προκαλούν μια «ανεπίκαιρη» επαγωγή των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων, σε αντίθεση με το φυσιολογικό εντερικό επιθήλιο που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κατασταλτικών Τ- λεμφοκυττάρων. Έτσι τα διεγερμένα βοηθητικά Τ- λεμφοκυττάρα στη νόσο Crohn ευοδώνουν με μη ειδικό τρόπο μια «καταιγίδα» ανοσολογικών μηχανισμών ενεργοποίησης, με αποτέλεσμα τη σοβαρή φλεγμονώδη διήθηση του εντερικού τοιχώματος.

Οι πληθυσμοί των Τ-λεμφοκυττάρων στο εντερικό επιθήλιο

Παθολογική ανατομία

Η νόσος Crohn προσβάλλει μόνο το λεπτό έντερο στο 30- 40% των ασθενών, μόνο το παχύ έντερο στο 15-25%, ενώ το λεπτό μαζί με το παχύ έντερο στο 40- 55% των ασθενών.

Έτσι το λεπτό έντερο προσβάλλεται συνολικά στο 75% των περιπτώσεων, ενώ ο τελικός ειλεός περιλαμβάνεται σε περισσότερο από το 90% των ασθενών στους οποίους το λεπτό έντερο νοσεί.

Το έντερο και το μεσεντέριό του είναι ιδιαίτερα παχυσμένα, ενώ όλοι οι χιτώνες του εντερικού τοιχώματος είναι προσβεβλημένοι από τη φλεγμονή. Το λίπος του μεσεντερίου επεκτείνεται πάνω στην ορογονική επιφάνεια του λεπτού εντέρου προς το αντιμεσεντερικό του χείλος. Μια διάχυτη, μη ειδική, διατοιχωματική φλεγμονή χαρακτηρίζει τη νόσο Crohn.

Α. Εικόνα «αναρριχόμενου» λίπους (creeping fat) (βέλη) στον τελικό ειλεό ασθενούς με νόσο Crohn.

Β. Πάχυνση του εντερικού τοιχώματος (βέλη).

Γ. Εικόνα «πλακόστρωτου» στο βλεννογόνο λεπτού εντέρου σε ασθενή με νόσο Crohn.

Δ. Εικόνα «πλακόστρωτου» στο βλεννογόνο παχέος εντέρου σε ασθενή με νόσο Crohn.

(Από το προσωπικό αρχείο του Γ. Θεοδωρόπουλου)

Η προσβολή είναι τμηματική, με φυσιολογικές περιοχές φυσιολογικού εντέρου ανάμεσα στα προσβεβλημένα τμήματα. Μη τυροειδοπιημένα κοκκιώματα, τα οποία αποτελούν παθογνωμονικό ιστοπαθολογικό εύρημα που επιβεβαιώνει την παρουσία της νόσου και τη διαχωρίζει ιστολογικά σαφώς από την ελκώδη κολίτιδα, ανευρίσκονται μόνο στο 50% των περιπτώσεων στο εντερικό τοίχωμα, στους μεσεντέριους λεμφαδένες ή στις ορογονικές επιφάνειες. Τα φλεγμονώδη κύτταρα αποτελούνται από μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα.

Με την πρόοδο της νόσου, αναπτύσσονται βαθιές εγκάρσιες και επιμήκεις εξελκώσεις στο βλεννογόνο, με ταυτόχρονο οίδημα του παρακείμενου βλεννογόνου, στοιχεία που προσδίδουν τη χαρακτηριστική μακροσκοπική εικόνα «πλακόστρωτου» στη βλεννογονική επιφάνεια του εντέρου.

Με την πάροδο του χρόνου το παχυσμένο έντερο γίνεται ινωτικό και στενώνεται στις θέσεις της προσβολής από τη νόσο, ενώ βαθιά έλκη στο εντερικό τοίχωμα μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία συριγγίων μεταξύ παρακείμενων ελίκων του λεπτού εντέρου αλλά και μεταξύ του εντέρου με την ουροδόχο κύστη. Αντίθετα ελεύθερη διάτρηση του εντέρου στη νόσο Crohn συμβαίνει πολύ σπάνια.

Κλινική εικόνα

Η νόσος Crohn με προσβολή του τελικού ειλεού μπορεί να παρουσιαστεί με οξεία κοιλία λόγω οξεία ειλεϊτιδας και μάλιστα με κλινική εικόνα και εργαστηριακά ευρήματα που «μιμούνται» την οξεία σκωληκοειδίτιδα. Ωστόσο η συνήθης έναρξη της νόσου είναι αμβλεία, με το 90% των ασθενών να εμφανίζονται με χρόνια διάρροια και υποτροπιάζον κοιλιακό άλγος.

Η πορεία της νόσου χαρακτηρίζεται από υφέσεις και εξάρσεις. Οι διαρροϊκές κρίσεις είναι συχνές με κενώσεις που φθάνουν σε αριθμό τις 10-15 την ημέρα. Καταβολή, αδυναμία, απώλεια βάρους και πυρετός απαντώνται συχνά στην πορεία της νόσου. Οι ασθενείς κάποιες φορές παρουσιάζονται με μία από τις επιπλοκές της νόσου ή με κάποια από τις εξωεντερικές εκδηλώσεις της.

Επιπλοκές

Οι συχνότερες επιπλοκές της νόσου Crohn είναι η απόφραξη του εντέρου, η δημιουργία συριγγίων, τα ενδοκοιλιακά αποστήματα και οι εξωεντερικές εκδηλώσεις. Η αιμορραγία και η κακοήθεια είναι λιγότερο συχνές επιπλοκές της νόσου.

Απόφραξη. Η εντερική απόφραξη που προκαλείται από τη νόσο Crohn είναι είτε μερική, αναστρέψιμη ή ινοστενωτική, μη αναστρέψιμη. Σε χρόνιες καταστάσεις πολλαπλά τμήματα του λεπτού εντέρου μπορεί να προσβληθούν από ινωτικές στενώσεις σε διάφορα επίπεδα.

Συρίγγιο. Τα πιο συχνά συρίγγια που εμφανίζονται στο λεπτό έντερο που πάσχει από τη νόσο Crohn είναι κατά σειρά συχνότητας: τα ειλεο-ειλεϊκά, τα ειλεοτυφλικά και τα ειλεοσιγμοειδικά. Τα εντερο-εντερικά συρίγγια μπορεί να παραμείνουν ασυμπτωματικά, ενώ τα εντεροκυστικά συρίγγια οδηγούν σε υποτροπιάζοντα επεισόδια πολυμικροβιακών ουρολοιμώξεων, ενώ τα εντεροκολπικά συρίγγια μπορεί να εμφανιστούν με την παρουσία κοπρανώδους υλικού να εξέρχεται από τον κόλπο. Εντεροδερματικά συρίγγια αναπτύσσονται επίσης στα πλαίσια της βαριάς προσβολής από τη νόσο.

Ενδοκοιλιακό απόστημα. Η ανάπτυξη αποστημάτων είναι σχετικά συχνή. Η ενδοπεριτοναϊκή εντόπισή τους συνδυάζεται με την παρουσία πυρετικής κίνησης, εφιδρώσεων, πόνου και λευκοκυττάρωσης. Τέτοια αποστήματα μπορούν να παρουσιαστούν οπισθοπεριτοναϊκά, μπροστά από τον ψοϊτη μυ, όπου μπορούν ακόμη και να παγιδεύσουν τον ουρητήρα, προκαλώντας υδροουρητήρα.

Κακοήθης εξαλλαγή. Η εμφάνιση καρκινώματος δεν είναι τόσο συχνή όσο στην ελκώδη κολίτιδα. Η επίπτωση του καρκίνου του λεπτού εντέρου φθάνει στο 6%, ενώ η συχνότητα του καρκίνου του παχέος εντέρου είναι 1-4%.

Εξωεντερικές εκδηλώσεις. Μια ποικιλία εξωεντερικών εκδηλώσεων μπορεί  να συνοδεύουν ή και να προηγούνται της εντερικής νόσου.

• Δερματολογικές: Οζώδες ερύθημα, γαγγραινώδες πυόδερμα, μεταστατική νόσος Crohn.
• Στοματικές: Αφθώδης στοματίτιδα, χρόνια κοκκιωματώδης φλεγμονή
• Οφθαλμικές: Επισκληρίτιδα, πρόσθια χοριοειδίτιδα
• Μυοσκελετικές: Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα (σε ασθενείς με φαινότυπο HLA B27), πυελική οστεομυελίτιδα, οστεομαλακία (δυσαπορρόφηση ασβεστίου και βιταμίνης D λόγω προσβολής του τελικού ειλεού), άσηπτη νέκρωση (συνήθως επιπλοκή της θεραπείας με στεροειδή).

Παρακλινικός έλεγχος

Εργαστηριακά ευρήματα

Η αναιμία είναι συχνό εύρημα, ενώ λευκοκυττάρωση αναπτύσσεται σε περιπτώσεις σηπτικών επιπλοκών. Αυξημένη ταχύτητα καθίζησης υποδηλώνει ενεργή νόσο. Συχνά απαντάται υπολευκωματιναιμία. Στεατόρροια με τα ανάλογα επακόλουθα είναι αποτέλεσμα εκτεταμένης ειλεϊκής νόσου. Μια σειρά δοκιμασιών απορρόφησης είναι παθολογικές. Ανώμαλη απορρόφηση D-ξυλόζης υποδηλώνει εκτεταμένη νόσο ή ύπαρξη συριγγίου.

Απεικονιστικές εξετάσεις

Κατά την παραδοσιακή και σπάνια χρησιμοποιούμενη, σήμερα, απεικόνιση με βάριο διαπιστώνεται η ύπαρξη πολλαπλών σημαντικών αλλοιώσεων, όπως παχυσμένο εντερικό τοίχωμα με στένωση («σημείο του νήματος»), επιμήκεις εξελκώσεις, βαθιές εγκάρσιες ραγάδες, εικόνα πλακόστρωτου, παραμόρφωση του τυφλού, συρίγγια και αποστήματα.

Η αξονική τομογραφία κοιλίας και σε συγκεκριμένες περιπτώσεις οι πιο σύγχρονες τεχνικές της αξονικής και της μαγνητικής εντερογραφίας είναι χρήσιμες στον προσδιορισμό λεπτυσμένων ανώμαλων ελίκων λεπτού εντέρου, αποφρακτικών στενωμένων περιοχών και αποστημάτων.

Ενδοσκόπηση

Η ενδοσκόπηση του ανώτερου γαστρεντερικού αποκαλύπτει τη ύπαρξη αλλοιώσεων της νόσου στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα. Η κολονοσκόπηση αναδεικνύει τυπικές αλλοιώσεις στο παχύ έντερο, εφόσον αυτό έχει προσβληθεί, ή στον ειλεό, κατά την εξέταση του τελικού ειλεού μετά από διασωλήνωση της ειλεοτυφλικής βαλβίδας.

Η κάψουλα ενδοσκόπησης κατέχει σήμερα σημαντικό διαγνωστικό ρόλο στον έλεγχο του λεπτού εντέρου. Προωθείται από την περίσταλση του εντέρου και λαμβάνονται εικόνες με συχνότητα 2 λήψεις το δευτερόλεπτο. Η διαγνωστική αξία της είναι υψηλή, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει γνωστή στένωση, αφού η χρήση της μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη απόφραξη. 

Θεραπεία

Συντηρητική θεραπεία

Η βασική θεραπεία της νόσου Crohn είναι φαρμακευτική, ενώ η χειρουργική θεραπεία φυλάσσεται για τις επιπλεγμένες περιπτώσεις.

Αμινοσαλυκυλικά: Αυτά περιλαμβάνουν τη σουλφασαλαζίνη και έναν αριθμό παραγώγων του 5-αμινοσαλυκυλικού οξέος, όπως η μεσαλαμίνη. Η σουλφασαλαζίνη είναι αποτελεσματική θεραπεία ειδικά για τους ασθενείς με ειλεοκολίτιδα και κολίτιδα Crohn.

Στεροειδή: Αν και αποτελούν τη θεραπεία εκλογής για την οξεία προσβολή από τη νόσο, μπορούν να συνοδεύονται από σοβαρή τοξικότητα. Πρέπει να χορηγούνται στη χαμηλότερη δυνατή δόση και για τη βραχύτερη χρονική περίοδο. Η χρήση τους ειδικά με την παρουσία κοιλιακής μάζας ή συριγγίου μπορεί να καλύψει σημεία σοβαρής σήψης στην κοιλιά.

Ανοσορυθμιστικοί παράγοντες: Αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη (χρησιμοποιούνται ως θεραπεία συντήρησης για την ελάττωση των υποτροπών), κυκλοσπορίνη (σχετίζεται με συστηματική τοξικότητα, όπως νεφρική ανεπάρκεια, αιμορραγία γαστρεντερικού, ισχαιμία εντέρου) και οι νεότεροι, πλέον αποτελεσματικοί βιολογικοί παράγοντες, που είναι αντισώματα έναντι του TNF (Tumor Necrosis Factor), όπως τα Infliximab και Humira (χρήσιμα στις βαρειές προσβολές, στα συρίγγια και στη διατήρηση της ύφεσης).

Αντιβιοτικά: Κλαρυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη.

Χειρουργική θεραπεία

Οι ενδείξεις της χειρουργικής θεραπείας είναι:

1. Επιπλοκές της νόσου, όπως οξεία κοιλία λόγω οξεία ειλεϊτιδας, απόφραξη (πλήρης ή μη υφέσιμη μερική απόφραξη, που αντιμετωπίζεται με εκτομή εντέρου το οποίο φαίνεται να νοσεί μακροσκοπικά, χωρίς να είναι απαραίτητη η μικροσκοπική εξάλειψη της νόσου ή με στενωσοπλαστική, εφόσον η απόφραξη είναι συνέπεια χρόνιας ινωτικής στένωσης), συρίγγια (αυτά που συνοδεύονται από ενδοκοιλιακή σήψη ή αυτά που περιλαμβάνουν επικοινωνία του λεπτού εντέρου με άλλα όργανα, όπως η κύστη, ο κόλπος, η μήτρα), η διάτρηση, η μαζική αιμορραγία (σπάνια, αλλά επικίνδυνη επιπλοκή), καθυστέρηση ανάπτυξης στην παιδική ηλικία, απόφραξη ουρητήρα.
2. Αποτυχία της συντηρητικής θεραπείας: Αποτυχία στο να επιτευχθεί ύφεση της νόσου αποτελεί ένδειξη για εκτομή του νοσούντος τμήματος του εντέρου, ιδιαίτερα αν ο ασθενής παρουσιάζει δυσανεξία στη φαρμακευτική αγωγή ή έχουν αναπτύξει επιπλοκές ή τοξικότητα από τα φάρμακα.

Α. Χειρουργικό παρασκεύασμα ειλεο-τυφλεκτομής για εντερο-δερματικό συρίγγιο που αναπτύχθηκε στη θέση προηγούμενης σκωληκοειδεκτομής σε ασθενή με νόσο Crohn.

Β. Διεγχειρητική εικόνα χρόνιας ινωτικής στένωσης σε ασθενή με νόσο Crohn.

(Από το προσωπικό αρχείο του Γ. Θεοδωρόπουλου)

Ειδικά στην εντοπισμένη ειλεοτυφλική νόσο συστήνεται η λαπαροσκοπική προσπέλαση, με το 70-80% των ασθενών να μην χρειαστούν άλλο χειρουργείο για μία 10ετία.

Λαπαροσκοπική ειλεοκολεκτομή για φλεγμονώδη ειλεοτυφλική προσβολή από νόσο Crohn, με συνυπάρχουσα χρόνια στένωση, που ήταν ανθεκτική στη φαρμακευτική θεραπεία και προκαλούσε υποτροπιάζοντα επεισόδια αποφρακτικού ειλεού.

Α. Άμεση μετεγχειρητική εικόνα με μικρή περιομφαλική τομή (παχύ βέλος), από την οποία αφαιρέθηκε το χειρουργικό παρασκεύασμα και θέση trocar (λεπτό βέλος).

Β. Χειρουργικό παρασκεύασμα

(Από το προσωπικό αρχείο του Γ. Θεοδωρόπουλου)